Determinación mediante MM/PBSA y virtual screening de potenciales agonistas y ortogonistas de la GLP-1R
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Date
2024-12-03
Authors
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Publisher
Universidad Católica de Santa María
Abstract
El péptido 1 similar al Glucagón, una hormona incretina secretada por las células intestinales
en respuesta a la ingesta de alimentos y que estimula la secreción de insulina en las células
beta del páncreas, es un objetivo clave en la terapia de la diabetes. En este trabajo, se llevó
a cabo un estudio in silico para evaluar la interacción de posibles compuestos de origen
químico y natural con el receptor GLP-1, buscando candidatos con propiedades de ligandos.
Se comenzó con el análisis detallado de la estructura del receptor GLP-1R tras una
simulación de dinámica molecular de 100 ns, identificando múltiples sitios potenciales de
interacción. Posteriormente, se realizó un cribado virtual (virtual screening) que permitió
seleccionar compuestos prometedores tanto naturales como sintéticos. De estos, mediante
criterios estocásticos, se eligieron los compuestos más estables y con mayor afinidad para
avanzar en estudios más detallados.
Dos estructuras cuaternarias fueron seleccionadas y sometidas a una dinámica molecular
adicional de 100 ns en condiciones fisiológicas. Se evaluó la energía libre de enlace usando
el método de mecánica molecular de área superficial de Poisson-Boltzmann (MM/PBSA),
revelando que ambos compuestos tenían afinidad significativa por el sitio de unión predicho
del receptor GLP-1. El compuesto de origen químico SID-22404666 mostró una energía
libre de unión más favorable en comparación con el compuesto natural, además de presentar
interacciones más estables con los residuos del receptor, sugiriendo un mayor potencial
como análogo de GLP-1.
Este estudio no solo subraya la capacidad de los enfoques de cribado virtual y simulación
de dinámica molecular para identificar y optimizar nuevos agentes terapéuticos dirigidos al
GLP-1R, sino que también proporciona una base sólida para el desarrollo de tratamientos
más efectivos para la diabetes tipo 2. El análisis detallado de los sitios de interacción del
receptor, junto con la simulación prolongada de las trayectorias moleculares, ha permitido
identificar compuestos con alta afinidad y estabilidad, posicionando al SID-22404666 como
un candidato particularmente prometedor para futuras investigaciones farmacéuticas.
Description
Keywords
Dinámica molecular, Docking molecular