Efecto del pH sobre la afinidad de unión del complejo semaglutida-GLP- 1R: estudio in silico de la plausibilidad de señalización endosomal y su relación con la tolerancia clínica - CBCRG UCSM

Vasquez Laime, Renato Junior

Efecto del pH sobre la afinidad de unión del complejo semaglutida-GLP- 1R: estudio in silico de la plausibilidad de señalización endosomal y su relación con la tolerancia clínica - CBCRG UCSM

dc.contributor.advisor	Muñoz Del Carpio Toia, Agueda Rossangella
dc.contributor.author	Vasquez Laime, Renato Junior
dc.date.accessioned	2026-03-30T17:32:04Z
dc.date.available	2026-03-30T17:32:04Z
dc.date.issued	2026-03-27
dc.description.abstract	Introducción: La semaglutida, agonista del GLP-1R de mayor eficacia para el tratamiento simultáneo de DM2 y obesidad, genera náuseas en el 43.9% de los pacientes (vs. 16.1% placebo, análisis agrupado STEP 1-3). Se propone que su alta afinidad dificulta la disociación del complejo en el endosoma ácido (pH ~5.0), prolongando la señalización en circuitos eméticos. Objetivo: Evaluar mediante simulaciones de dinámica molecular el efecto de tres condiciones de pH (5.0 endosomal, 7.4 sistémico y 8.0 inducido por SNAC) sobre la estabilidad estructural y la energía libre de unión del complejo semaglutida-GLP-1R en membrana lipídica POPC explícita. Métodos: Se construyeron nueve sistemas moleculares del complejo semaglutida-GLP-1R en membrana POPC con CHARMM-GUI y se simularon con GROMACS 2025.3/CHARMM36m (3 réplicas × 3 pH = 1,800 ns totales). Los estados de protonación se asignaron con PropKa 3.0, que identificó siete histidinas del GLP-1R con pKa entre 5.97 y 7.95. La estabilidad conformacional se evaluó mediante RMSD, RMSF y radio de giro; la energía libre de unión se calculó con MM-GBSA (interpretado comparativamente entre condiciones, no como Kd experimental) mediante gmx_MMPBSA v1.6.4. La pose inicial fue validada mediante RMSD backbone vs. PDB 7KI0 (0.57-0.82 Å; umbral < 1.5 Å). Resultados: El ΔG fue de -105.60 ± 33.41, -131.26 ± 42.70 y -151.35 ± 27.18 kcal·mol⁻¹ para pH 5.0, 7.4 y 8.0, respectivamente. La protonación de siete histidinas a pH 5.0 redujo los puentes de hidrógeno interfaciales de 15.2 ± 5.5 (pH 7.4) a 9.7 ± 3.0; el máximo fue a pH 8.0 (18.1 ± 4.4). Se identificaron 22 hotspots farmacológicos (ΔG ≤ -5.0 kcal·mol⁻¹), de los cuales 11 presentaron sensibilidad al pH (\|ΔΔG\| > 1.0 kcal·mol⁻¹ entre pH 5.0 y 7.4). Conclusiones: La afinidad residual comparativamente negativa a pH endosomal (5.0) apoya la plausibilidad computacional de señalización endosomal persistente como sustrato molecular de la intolerancia gastrointestinal. Los hotspots pH-sensibles constituyen dianas para el diseño de análogos con mejor tolerabilidad. Se proponen experimentos de validación mediante mutagénesis dirigida, internalización y degradación lisosomal.
dc.format	application/pdf
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/20.500.12920/16680
dc.language.iso	spa
dc.publisher	Universidad Católica de Santa María	es_ES
dc.publisher.country	PE
dc.rights	info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri	https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/	es_ES
dc.source	Universidad Católica de Santa María	es_ES
dc.source	Repositorio de la Universidad Católica de Santa María - UCSM	es_ES
dc.subject	Semaglutida
dc.subject	GLP-1R
dc.subject	computacional
dc.subject.ocde	https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.05
dc.title	Efecto del pH sobre la afinidad de unión del complejo semaglutida-GLP- 1R: estudio in silico de la plausibilidad de señalización endosomal y su relación con la tolerancia clínica - CBCRG UCSM
dc.type	info:eu-repo/semantics/bachelorThesis
dc.type.version	info:eu-repo/semantics/publishedVersion
renati.advisor.dni	29315986
renati.advisor.orcid	0000-0003-0501-7314
renati.author.dni	72190500
renati.discipline	912016
renati.juror	Yucra Sevillano, Sandra
renati.juror	Sanchez Guillen, Johany Cecilia
renati.juror	Manrique Sam, Maria Cecilia
renati.level	https://purl.org/pe-repo/renati/level#tituloProfesional
renati.type	https://purl.org/pe-repo/renati/type#tesis
thesis.degree.discipline	Medicina Humana	es_ES
thesis.degree.grantor	Universidad Católica de Santa María.Facultad de Medicina Humana	es_ES
thesis.degree.level	Título Profesional	es_ES
thesis.degree.name	Médico Cirujano