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Efecto del pH sobre la afinidad de unión del complejo semaglutida-GLP- 1R: estudio in silico de la plausibilidad de señalización endosomal y su relación con la tolerancia clínica - CBCRG UCSM
Fecha
2026-03-27
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Editor
Universidad Católica de Santa María
Resumen
Introducción: La semaglutida, agonista del GLP-1R de mayor eficacia para el tratamiento simultáneo de DM2 y obesidad, genera náuseas en el 43.9% de los pacientes (vs. 16.1% placebo, análisis agrupado STEP 1-3). Se propone que su alta afinidad dificulta la disociación del complejo en el endosoma ácido (pH ~5.0), prolongando la señalización en circuitos eméticos.
Objetivo: Evaluar mediante simulaciones de dinámica molecular el efecto de tres condiciones de pH (5.0 endosomal, 7.4 sistémico y 8.0 inducido por SNAC) sobre la estabilidad estructural y la energía libre de unión del complejo semaglutida-GLP-1R en membrana lipídica POPC explícita.
Métodos: Se construyeron nueve sistemas moleculares del complejo semaglutida-GLP-1R en membrana POPC con CHARMM-GUI y se simularon con GROMACS 2025.3/CHARMM36m (3 réplicas × 3 pH = 1,800 ns totales). Los estados de protonación se asignaron con PropKa 3.0, que identificó siete histidinas del GLP-1R con pKa entre 5.97 y 7.95. La estabilidad conformacional se evaluó mediante RMSD, RMSF y radio de giro; la energía libre de unión se calculó con MM-GBSA (interpretado comparativamente entre condiciones, no como Kd experimental) mediante gmx_MMPBSA v1.6.4. La pose inicial fue validada mediante RMSD backbone vs. PDB 7KI0 (0.57-0.82 Å; umbral < 1.5 Å).
Resultados: El ΔG fue de -105.60 ± 33.41, -131.26 ± 42.70 y -151.35 ± 27.18 kcal·mol⁻¹ para pH 5.0, 7.4 y 8.0, respectivamente. La protonación de siete histidinas a pH 5.0 redujo los puentes de hidrógeno interfaciales de 15.2 ± 5.5 (pH 7.4) a 9.7 ± 3.0; el máximo fue a pH 8.0 (18.1 ± 4.4). Se identificaron 22 hotspots farmacológicos (ΔG ≤ -5.0 kcal·mol⁻¹), de los cuales 11 presentaron sensibilidad al pH (|ΔΔG| > 1.0 kcal·mol⁻¹ entre pH 5.0 y 7.4).
Conclusiones: La afinidad residual comparativamente negativa a pH endosomal (5.0) apoya la plausibilidad computacional de señalización endosomal persistente como sustrato molecular de la intolerancia gastrointestinal. Los hotspots pH-sensibles constituyen dianas para el diseño de análogos con mejor tolerabilidad. Se proponen experimentos de validación mediante mutagénesis dirigida, internalización y degradación lisosomal.
Descripción
Palabras clave
Semaglutida, GLP-1R, computacional