Evaluación In Silico de la Naturaleza de Interacción entre las Acetogeninas Presentes en las Hojas de Annona Muricata (Guanábana) y la Subunidad ND1 del Complejo I Mitocondrial Humano Asociada a Diversos Tipos de Cáncer
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Date
2019-01-17
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Publisher
Universidad Católica de Santa María
Abstract
En esta investigación se examinó la relación intrínseca entre las acetogeninas presentes
en las hojas de la Annona muricata (Guanábana) y la subunidad ND1 perteneciente
al Complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial humana relacionada a
diversos tipos de cáncer. Se realizó un análisis estructural de las 39 acetogeninas annonáceas
reportadas experimentalmente en las hojas de esta planta y dada la falta
de información de los centros quirales de todas estas moléculas en dichos reportes,
se construyó un total de 64 estructuras policétidas, las que se optimizaron cuánticamente.
Se investigó la interacción entre las 64 mencionadas moléculas y la subunidad
ND1 perteneciente al Complejo I (o enzima NADH: ubiquinona oxidoreductasa) de
la cadena respiratoria mitocondrial humana relacionada a la producción energética y,
por ende, la perpetuación y subsistencia de estas células oncológicas. Usando como
molde la estructura cristalizada de la subunidad ND1 de oveja, obtenida de la base
de datos PDB, y la secuencia FASTA de la enzima homóloga humana, se construyó la
estructura tridimensional de la misma subunidad humana, a través del software Modeller.
Esta estructura se minimizó energéticamente a nivel de mecánica clásica y se
hizo una dinámica molecular para garantizar la estabilidad en un sistema que incluye
una membrana lipídica, simulando su ambiente nativo ya que su naturaleza inherente
es el de proteína transmembrana. Seguidamente, se analizó el acoplamiento (docking)
de cada uno de los 64 policétidos con esta subunidad a través de los servidores Patch-
Dock / FireDock. Posteriormente se efectuó una dinámica en el ensamble NVT de 50ns
para cerciorarse de que dicho acoplamiento se mantenga y sea estable dentro del sistema
membrana/proteína/acetogenina/agua/ión. Finalmente, mediante el análisis de las
energías de contacto atómico, como Gs, de estas últimas estructuras se obtuvo que
la acetogenina Annocatacina B, la única con doble anillo adyacente tetrahidrofurano,
fue la de menor energía libre en su interacción (-13.47 kcal mol-1 / -56,36 kJ mol-1)
dados los sistemas biológicos simulados in silico. Otras acetogeninas que se acercaron
a este valor fueron Goniothalamicina (-12.08 kcal mol-1 / -50.54 kJ mol-1) y Annopentocina
C1 (-10.92 kcal mol-1 / -45.69 kJ mol-1), las cuales sólo poseen un anillo
tetrahidrofurano. Además, se pudo observar que el bolsillo de interacción (pocket) de
la Annocatacina B con la proteína, coincide en el dominio de unión de la ubiquinona
(Q). Estos resultados se ven respaldados en los estudios experimentales del grupo de
investigación del Dr. H. Miyoshi de la Universidad de Kyoto, Japón; en los que se dice
que las acetogeninas annonáceas que mejor se acoplan a la subunidad ND1 y poseen
efectos inhibitorios más potentes son las de doble anillo adyacente tetrahidrofurano.
Palabras Clave: acetogeninas, Annona muricata (guanábana), NADH: ubiquinona
oxidoreductasa (Complejo I mitocondrial), subunidad ND1, cáncer, in silico.
Description
Keywords
acetogeninas, Annona muricata (guanábana), NADH: ubiquinona oxidoreductasa (Complejo I mitocondrial), subunidad ND1, cáncer, in silico